近日，上海交通大学自然科学研究院/物理与天文学院Jakob Ulmschneider团队及其合作者在膜活性肽穿透脂质双层的研究中取得了重要进展。对于膜通透性肽：alamethicin和melittin，作者通过分子模拟展示了如何区分平衡和瞬时泄漏过程，并预测了详细的孔结构和穿透机制。这项题为“Melittin can permeabilize membranes via large transient pores”（Melittin通过大型瞬时孔道使膜通透）的研究已发表在Nature Communications（自然·通讯）上。研究背景膜通透性肽在所有生命形式中都很常见，几十年来一直是众多研究的焦点，目标是为制药或生物技术应用进行合理设计。然而，只有极少数肽的穿透分子机制或明确的孔结构在实验上得到详细了解。对于大多数天然和新设计的膜通透性肽，我们所知的通常仅限于其活性：泄漏能力及其针对各种生物体的效力。膜通透性通常非常迅速，涉及到在膜中形成动态且高度异质性的纳米结构肽聚集体，因此采用传统的结构生物学工具是困难的。缺乏结构信息指导设计过程，至今阻碍了将膜活性肽发展为强效药物。研究结果对于两种知名膜通透性肽alamethicin和melittin，作者使用全原子尺度的多微秒级模拟展示了：i) alamethicin形成桶塞型的平衡孔道；ii) melittin并未形成桶塞型孔道；iii) melittin通过一种涉及临时不稳定跨膜孔道的瞬时机制使膜通透，该孔道呈环状结构，其结构与alamethicin的孔道大不相同。模拟结果揭示了“平衡”孔道的形成，即通过单个肽自由聚集形成孔道，与“非平衡”环状孔道的形成之间的区别，后者不是通过聚集形成，而是通过协同成核事件形成。这些结果与这两种肽的大量实验证据高度一致。这表明分子模拟能够直接捕捉关键的膜穿孔现象，从而有可能通过计算筛选加速肽的合理设计过程。结论许多其他膜活性肽被认为与alamethicin和Melittin遵循类似的路径。这表明分子力学模拟有可能发展成为一种强大的工具，未来可在制药或生物技术应用中特定膜通透性的新序列设计过程中发挥指导和辅助作用。上海交通大学自然科学研究院/物理与天文学院的Jakob Ulmschneider教授为本文的通讯作者和第一作者。合作者为伦敦国王学院的Martin Ulmschneider教授。该研究得到了中国国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市科学技术委员会、中央高校基本科研业务费及教育部科学工程计算重点实验室的资助。